Gra rozpoczyna się w jaskini, gdzie nasza postać wraz z dwoma innymi assassinami, wykonuję powierzoną im misję. Nagle, tracimy obraz i pojawiamy się w jakimś pomieszczeniu służącym do badań. Okazuje się, że tak naprawdę nie jesteśmy assassinem, tylko barmanem, którego przodek był takowym. Grupa naukowców więzi nas i chce, abyśmy z pomocą Animusa (pewnego urządzenia), odtworzyli wspomnienia naszego prapra...dziadka, które posłużą rozwiązaniu jakiejś zagadki.
Jest rok 2019. Na jedną z wysp Morza Południowochińskiego spada asteroida. Kontrolę nad terenem przejmuje, rosnąca w potęgę, Korea Północna. Amerykanie, wysyłają tam swoich naukowców, którzy zostają pojmani przez Koreańczyków. Aby ich odbić, USA wysyła tam odział Delta Force, w którym jesteś ty, Jake Dunn.
Akcja gry rozgrywa się w dalekiej przyszłości, na planecie E.D.N. III - jednej z wielu skolonizowanych, przez ludzi, planet. W pewnym momencie baza ludzi zostaje zaatakowana przez Akridów - wyrośniętych insektów. W tym ataku, w niewyjaśnionych okolicznościach, ginie ojciec Wayna Holdena - głównego bohatera, w którego przyjdzie się nam wcielić. Po tym wydarzeniu, dołączamy do grupy przyjaciół: Luki, Joe'a i Yuri'ego. Naszym głównym celem jest ocieplenie planety, na którego drodze stoi NEVEC, organizacja planująca ocieplenie w brutalny sposób i zabicie wszystkich Akridów.
Kolejna odsłona znakomitej gry akcji, w której przyjdzie nam wcielić się w Nero - chłopca, który otrzymał od Boga Diabelskie Ramię, umożliwiające mu walkę z demonami. Został on członkiem zakonu, zajmującego się walką z demonami oraz starającego się pomóc światu. W miarę upływu czasu odkrywamy, że Nero miał zostać wykorzystany, aby oddać swą moc wielkiemu bóstwu, skonstruowanemu przez zakon, a żeby go do tego zmusić, porwano dziewczynę, której kocha się główny bohater. Na swej drodze spotykamy Dante'go, człowieka, który przeciwstawił się zakonowi. Z początku z nim walczymy, a w połowie zabawy wskakujemy w jego skórę. Nie ma on Diabelskiego Ramienia, lecz ma inne, ciekawe bronie i cztery style walki.
Akcja gry toczy się w Tokio, gdzie wybuchła epidemia spowodowana rozprzestrzenianiem się nicieni, zwanych wirusem Alfa. Zmienia on ludzi w krwiożercze bestie, zwiększając ich siłę i masę. Wcielamy się w elitarnego wojownika ninja - Kena Ogawę, który jest członkiem organizacji, zajmującej się tego typu problemami. Ich celem jest zneutralizowanie zarazy. Zaraz potem okazuje się, że nasi kompani zostają zabici przez innego wojownika, który razem z ojcem głównego bohatera zostaje zarażony. Naszym celem jest znaleźć i zniszczyć ognisko wirusa, zanim trzeba będzie zamienić miasto w ruinę za pomocą lasera o ogromnej sile rażenia.
